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Home > Pesquisas e Tratamento > Trabalhos científicos sobre Marfan > Por Hal Dietz, M.D., Johns Hopkins Hospital

Por Hal Dietz, M.D., Johns Hopkins Hospital
Johns Hopkins Medicine Tive a oportunidade de apresentar nossos dados recentes referente a um novo tratamento em potencial para a Síndrome de Marfan no encontro NMF em Los Angeles. Enquanto uma resposta entusiástica foi altamente gratificante, eu pensei que seria útil fornecer um contexto adicional no qual se considera as ramificações clínicas em potencial deste estudo.

Conforme discutido anteriormente em Questões Pertinentes, acreditamos que a descoberta de que pelo menos algumas manifestações da Síndrome de Marfan refletem um aumento da atividade da molécula TGFbeta oferecendo a animadora possibilidade de uma estratégia de tratamento totalmente nova para essa condição.

Acreditávamos anteriormente que se bloqueando a atividade TGFbeta teríamos o potencial para evitar sérias doenças no pulmão em modelos de rato da Síndrome de Marfan. Um trabalho subseqüente forneceu evidência que a mesma estratégia pode melhorar ou evitar também uma doença aórtica e da válvula do coração. O verdadeiro problema era que os métodos que tínhamos utilizado para bloquear o TGFbeta (p. ex.: administração de grandes doses do anticorpo TGFbeta ou manipulações genéticas) não poderiam ser facilmente aplicados em seres humanos.

Voltamos nossa atenção para uma droga chamada losartan. Essa foi uma alternativa atrativa porque o losartan diminui a pressão sanguínea, conhecido como sendo bom para as pessoas com aneurismas aórticos; já foi aprovado pela FDA para tratamento de hipertensão em adultos; induzindo a uma diminuição clinicamente relevante na sinalização TGFbeta tanto em pessoas como em modelos animais.

Com esses fatos em mente, lançamos um estudo piloto em modelos de ratos da Síndrome de Marfan. Os ratos foram divididos em três grupos: não tratados, tratados com um bloqueador beta (o padrão existente de cuidado na Síndrome de Marfan), ou tratados com losartan. Importante, as doses de bloqueador beta e losartan foram ajustadas para se atingir uma resposta idêntica à pressão sanguínea. Assim, se o tratamento com losartan mostrar-se superior ao bloqueador beta, a conclusão seria que o efeito TGFbeta seria o principal responsável.

O tratamento foi iniciado antes do nascimento (através da administração à mãe grávida) e continuado por nove meses após o nascimento. Nessa época os ratos foram sacrificados e a espessura da parede e a arquitetura da fibra elástica das aortas foram examinadas. Os ratos não tratados apresentaram todas as alterações previsíveis associadas com os ratos Síndrome de Marfan incluindo o aumento da espessura da parede e fibras elásticas finas, fragmentadas e desordenadas. Ao passo que os ratos tratados com o bloqueador beta apresentaram um significativo aumento na espessura da parede, não havia aparente melhora na arquitetura da fibra elástica. Notavelmente, os ratos tratados com losartan pareciam totalmente normais. Suas aortas não podiam ser distinguidas das derivadas dos ratos sem as mutações de genes fibrilina-1. A conclusão lógica é que todas as pessoas com Síndrome de Marfan devem começar o tratamento com Losartan imediatamente, certo? Bem, acredito que isto seria tanto prematuro quanto desaconselhável. Há muitas questões que precisam ser consideradas. Primeiro, esses resultados, enquanto promissores, precisam ser considerados como preliminares. Muitos ratos adicionais precisam ser estudados para se abordar importantes questões. O efeito do losartan é consistentemente e significativamente melhor que o alcançado com o bloqueio beta?

Se não for, seria uma decisão infeliz parar uma terapia atual por uma que simplesmente tem apelo teórico. O losartan é seguro? Enquanto a resposta parece ser "sim" em adultos sem a Síndrome de Marfan, e para crianças? Há alguma chance de que o losartan teria conseqüências nocivas especificamente em pessoas com a Síndrome de Marfan? Esta pergunta tem se tornado especialmente relevante dada a recente sugestão de que algumas pessoas com problemas de tecido conjuntivo como Síndrome de Marfan podem ter muito pouca, em vez de muita atividade TGFbeta. Mesmo se a droga fizer tudo que antecipamos e esperamos quando ministradas antes do nascimento, poderemos esperar o mesmo sucesso se a droga for iniciada depois que as manifestações da Síndrome de Marfan já tiverem sido estabelecidas?

Esta estratégia de tratamento oferece o primeiro potencial real para evitar principalmente problemas associados com a Síndrome de Marfan.

Ainda assim, a combinação de paciência, planejamento, rigor e precaução são necessários para se fazer produtivamente a transição de potencial para realidade.